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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
政治算计玩过头！苏贞昌“终于”下台 ******
民进党在台湾地区2022年“九合一”选举中大败，岛内要求当局行政事务主管机构改组的呼声不断，该机构负责人苏贞昌何时下台一段时间来成为各界关注焦点。19日，苏贞昌宣布辞职。蔡英文办公室发言人随即证实，并指出执政团队将在农历年期间启动调整作业。台湾网友直呼“终于下台了”。
赖着不走
“九合一”选举大败后，蔡英文辞去民进党主席，却“慰留”口头请辞的苏贞昌。此后，嘉义市长选举、台北市“立委”补选，民进党持续惨败。《中国时报》发表文章称，民进党选战三连败，反映的是选民的失望与怒火，民众看不到民进党改变，只能寄望行政团队能全面改组。
多项民调显示，蔡英文、苏贞昌的满意度皆崩盘。台湾TVBS民调中心近日公布的民调显示，对蔡英文的满意度低于四成，对苏贞昌的满意度仅33%，是他上任来最低点，不满意度更高达54%。亲绿媒体“美丽岛电子报”的民调亦显示不满意苏施政者高达六成。台湾“民意基金会”的民调称，有57%的人不满意行政团队整体施政表现，创2019年1月以来新高。
蔡英文(右)与苏贞昌(左)。图片来源：台湾《联合报》而苏贞昌却一直赖着不走，努力为留任造势。他设法争取南台湾绿县市长公开支持留任；还制作宣传片自我歌功颂德，却因抄袭“抖音”上的梗惹来各方嘲笑。1月4日，他自行对外宣布普发6000元新台币现金，企图以“小确幸”挽回民心。台湾《联合报》分析指出，事实上，蔡苏不和由来已久。苏贞昌不想走，在不确定蔡英文的意向下，他以抢发现金展现自己并无请辞意愿，并借此逼蔡英文表明态度。另有分析直指，苏贞昌“政治算计玩过头”，只顾着自己抢风头，让蔡英文陷于被动追认的窘境，终于使“蔡苏体制”的最后一道防线崩解。
苏贞昌下台的消息随之传得甚嚣尘上。他近期宴请行政官员，被外界解读为“毕业餐会”；1月10日传出已在收拾办公室物品，并向熟识的朋友致电问候，有人问他是否确定要“休息”？他语带保留地回复“我什么都没有说喔”；11日，台湾《联合报》在头版头条以“苏贞昌今提辞呈”为题，指其当天将在与蔡英文的例会中提出辞呈。
11日，全台紧盯苏贞昌的动向。不过蔡英文办公室却没有证实收到苏贞昌的辞呈，只表示相关调整将在立法机构会期结束后进行讨论。因原定13日结束的会期延至19日，苏贞昌下台的消息也延后公布。此间苏贞昌仍核定多项重大人事、政策和预算案，被解读为“撒币救官位”，他甚至自比袁崇焕，更遭到各界嘲讽。无论怎样挣扎，苏贞昌大势已去。19日，辞职消息终于传来。
劣迹斑斑
极端恋栈的苏贞昌，在四十多年的政治生涯中，可谓劣迹斑斑。
苏贞昌。图片来源：台湾联合新闻网苏贞昌在1981年县市长选举后投入政坛，是所谓民进党“四大天王”之一，2006年被陈水扁任命为行政事务主管机构负责人。卸任后，他曾代表民进党参与2008年台湾领导人选举、2010年台北市长选举及2018年新北市长选举，皆失败。2019年1月，他被蔡英文任命为行政事务主管机构负责人。
近日，台北市第三选区“立委”当选人王鸿薇发文列出苏贞昌施政时期的“五大罪状”，包括政绩不佳、家族承包官方标案引起社会共愤、态度嚣张跋扈污辱立法机构、用人失察及护短、网军治台滥用公帑等。她在“政绩不佳”中强调，台湾近几年物价上涨，民众生活越来越困苦，能源问题更是危急紧迫，且苏贞昌延误了疫苗进口采购，危及民众的生命安全与健康，却从未就此道歉。
“态度跋扈”“经常情绪失控”，苏贞昌留给外界的观感不佳。他多次在立法机构与“立委”公开“呛声”：“立委”许毓仁要求彻查“金管会”时，苏贞昌着急骂道“你叫什么叫”；“立委”郑丽文质询其是否支持台湾发展核潜艇相关问题时，苏贞昌直呛“不要脸”；与“立委”洪孟楷互呛时，苏贞昌还直接“问候洪孟楷的妈妈”……
苏贞昌(左二)在“立法院”答询时，骂国民党“立委”郑丽文，郑丽文不满跑到备询台前表达不满。图片来源：台湾《中国时报》观其从政经历，苏贞昌搞“台独”可谓走火入魔。2011年，他抛出所谓“台湾共识”概念，主张以民进党的“台湾前途决议文”为主要精神，坚持“台湾主权”立场；在担任民进党主席时，他恢复设置“中国事务部”，暗示两岸是“国与国”关系。近些年苏贞昌还屡屡放话挑衅大陆，有次他赴立法机构备询，有“立委”质问他一直挑衅大陆，是否要将台湾带向战争。他竟回应，一旦发生战争，“给我一支扫帚我都跟他拼”。
新冠疫情暴发以来，苏贞昌全无下限地操弄“反中”“抗中”，故意使用“武汉肺炎”称呼，造谣大陆“隐瞒疫情”，第一时间严禁岛内口罩出口大陆，百般设限使陆生无法返校、陆配及其子女无法归家团圆，借疫情升高两岸对立，其冷漠让人唾弃。
“台独”顽固分子爱看大陆电视剧
多行不义必自毙。2021年11月，国台办列出“台独”顽固分子清单，点名苏贞昌、游锡堃和吴钊燮，并对他们实施惩戒。苏贞昌却扬言为此感到“光荣”，遭批“跳得越高，摔得越重”。
去年3月8日，苏贞昌自称引述孙中山先生的诗文，“女人是平凡的，月朗星稀，是多少女人用晨炊点燃新的一天，把零零碎碎缝补成美丽”，不过却被发现这首诗文并未收录于《孙中山全集》，而是来自于大陆电视连续剧《走向共和》。对此，岛内网友笑称“‘台独’是口号、亲中是生活”“口嫌体正直”“民进党别再双标说一套做一套”。
国台办发言人朱凤莲曾应询指出，从媒体报道看，苏贞昌讲过好几部大陆电视剧了，《延禧攻略》《走向共和》都在其中。她还推荐了《觉醒年代》《人世间》《正阳门下》《山海情》等大陆电视剧，并直言，“有些人口口声声高喊’去中国化’，私下却很诚实地追求中华传统文化的浸润，是不是有点人格分裂？”
苏贞昌还曾多次带着媒体在台湾庙宇的神明前发誓“这次参选如果失败就永远退出政坛”，不过每每食言，不断地复出，遭台民众讥讽“骗完神明骗人民”。精于政治算计的苏贞昌此次“终于”下台，民众拍手称快。
近来，外界盛传将由曾任台湾地区副领导人的陈建仁接替苏贞昌的职务。有评论指，只要网军治台、派系治台的乱象不改，民进党换谁都没用。（中新社微信公众号）
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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