y39彩票官方网站|购彩大厅APP | 在线登录-APP下载

陆游子女及“示儿”诗考******

　　作者：汤江浩（华中师范大学文学院教授）

　　陆游为南宋中兴四大诗人之一，也被称为“中兴之冠”。国家的灾难和民族的屈辱激发了陆游强烈的爱国之情，使他成为了中国诗史上继屈原、杜甫之后最有影响的爱国诗人。其《示儿》（死去元知万事空）是他的绝笔诗，也是他知名度最高的作品；无限的哀怨与凄凉，凝聚在短短的二十八字中，千百年来拨动着读者的心弦。陆游子女众多，其诗集中“示儿”类作品极为丰富，成就不俗，但因为多种原因，学界往往仅注意了其中的少数作品，故本文试图对其子女及“示儿”诗创作情况略作探考。

　　陆游子女情况新考

　　于北山《陆游年谱》、钱仲联《剑南诗稿校注》均引《山阴陆氏族谱》载陆游共有七子：

　　长子子虡、次子（仲子）子龙、三子子修（子惔）、四子子坦、五子子约、六子子布、七子（幼子）子遹（子聿）。其生平简历如下：

　　子虡，字伯业，小字彭安。行五。生于绍兴十八年（1148）三月，卒于嘉定十五年（1222），享年75岁。累官至知江州。子龙，字叔夜，小字恩哥。行六。生于绍兴二十年（1150）正月，卒于端平三年（1236）三月，享年87岁。历仕武康尉、吉州司理、东阳令等。子修，原名子惔，小字秀哥。行七。生于绍兴二十一年（1151）十月，卒于绍定元年（1228）六月，享年68岁（汤按：以生卒年推之当为68，族谱作78）。官至知江宁军事。子坦，字文广，小字行哥。行八。生于绍兴二十六年（1156）七月，卒于宝庆丁亥三年（1227）（汤按：族谱作卒于嘉定丁亥，但嘉定实无丁亥，故改为宝庆），享年72岁。历仕荆门、归州佥判、知安丰军等。子约，字文清。行十。生于乾道二年（1166）正月，卒于绍熙元年（1190），享年25岁。官知辰州军。子布，字思远，小字英孙。生于淳熙元年（1174）十一月，卒于淳祐十二年（1252），享年79岁。官至淮南东路提刑。子遹，亦作子聿、子[见下图]，字怀祖。小名亦作建。行十五。生于淳熙五年（1178），卒于淳祐十年（1250），享年73岁。

　　据陆游《入蜀记》卷一载：“七日，……终日大雨不止。招姜医视家人及綯。”“九日，晴而风。……托周尉招医郑端诚，为统、綯诊脉，皆病暑也。”“十三日早，入常州，泊荆溪馆。夜月如昼，与家人步月驿外。綯始小愈。”又卷二载：“二日，见知州右朝奉郎王察。市邑官寺，比数年前颇盛。携统游东园。”又卷四载：“二十六日，与统、纾同游头陀寺。”可知有子统、綯、纾等三人同行，但未见载《山阴陆氏族谱》。

　　《入蜀记》作于乾道六年（1170）赴蜀途中，陆游时年46岁，携家同行。长子子虡23岁、次子子龙21岁、三子子修20岁、四子子坦15岁、五子子约5岁，六子、七子尚未出生。《入蜀记》中所称“统”，钱仲联认为即子虡之小名，见《剑南诗稿校注》卷一《统分稻晚归二首》解题。又《剑南诗稿校注》卷一《喜小儿辈到行在》：“阿纲学书蚓满幅，阿绘学语莺啭木。”钱仲联考此诗作之时与诸子之年岁，谓阿纲当为三子子修之小名，阿绘当为四子子坦之小名。今据此考之，陆游入蜀途中，五子子约年仅5岁，尚不合适偕同登山览景、访寺读碑，故推测纾当为次子子龙之小名。子约年幼，不妨与家人于客驿外散步赏月，故推测綯或当为子约之小名。

　　据现存文献，尚可考知陆游当生有多位女儿，至少二女以上。

　　《剑南诗稿》卷二《十二月一日二首》（其二）有云：“儿书春日牓，女翦上元灯。”此诗乃乾道三年十二月作于山阴，陆游时年43岁，子虡20岁，五子子约2岁。又《剑南诗稿》卷十三《蔬园杂咏五首》（其四）：“昏昏雾雨暗衡茅，儿女随宜治酒肴。”此诗乃淳熙八年十月作于山阴，陆游时年57岁，子虡34岁，子遹4岁。又《剑南诗稿》卷十九《屡雪二麦可望喜而作歌》：“大妇下机废晨织，小姑佐庖忘晚妆。”此诗乃淳熙十四年冬作于严州，陆游时年63岁，子虡40岁，子遹10岁。三诗所言“翦灯”女，“治酒肴”女，“佐庖”小姑，当为实写，并非虚笔。

　　据《渭南文集》卷十三《上虞丞相书》：“某行年四十有八，家世山阴，以贫悴逐禄于夔。其行也，故时交友醵缗钱以遣之。峡中俸薄，某食指以百数，距受代不数月，行李萧然，固不能归。归又无所得食，一日禄不继，则无策矣。儿年三十，女二十，婚嫁尚未敢言也。”此书作于乾道八年，陆游48岁，长子子虡25岁。书言“儿年三十，女二十”乃为约数，然据此可知陆游长女较长子约小十岁左右，当生于绍兴二十七年前后，其生平不详。

　　此外可考，陆游尝有一幼女早夭。《渭南文集》卷三十三《山阴陆氏女女墓铭》，乃陆游为幼女所作墓铭。此女初名闰娘，又更名定娘，“以其在诸儿中最稚，爱怜之，谓之女女而不名。”此女生于淳熙十三年（1186）八月，卒于淳熙十四年（1187）八月。其生年较幼子子遹，尚晚生八岁，时陆游62岁在严州任上。

　　陆游以“示儿”为题诗作及同类相近作品计量分析

　　陆游《示儿》（死去元知万事空）最为世人熟悉，其实陆游诗集中共有《示儿》同题诗6首，另5首为：《示儿》（舍东已种百本桑）、《示儿》（斥逐襆被归）、《示儿》（文能换骨余无法）、《示儿》（得道如良贾）、《示儿》（闻义贵能徙）。除此之外，陆游集中诗题标示出“示儿”的诗作及同类相近作品，俯拾即是，让人印象深刻。

　　今初步统计，《剑南诗稿》中有以“示儿子”“××××示儿子”“××××示子”为题者11首：《示儿子》（父子扶携返故乡）、《示儿子》（禄食无功我自知）、《秋晴每至园中辄抵暮戏示儿子》《复窃祠禄示儿子》《秋夜读书示儿子》《六经示儿子》《雨闷示儿子》《读经示儿子》《园中晚饭示儿子》《甲寅元日予七十矣酒间作短歌示子》《五更读书示子》；以“示儿辈”“××××示儿辈”为题者8首：《示儿辈》《病稍平示儿辈》《秋夜示儿辈》《北斋书志示儿辈》《思归示儿辈》《啜茶示儿辈》《即事示儿辈》《病中示儿辈》；以“示子孙”“示儿孙辈”“示诸孙”“××××示儿孙”“××××示子孙”为题者8首：《示子孙》（累叶为儒业不隳）、《示子孙二首》《示儿孙辈》《示诸孙》《感事示儿孙》《书意示子孙》；以“与儿子”“与儿辈”“小儿辈”“与儿孙”等为题者9首：《夜与儿子出门闲步》《南堂与儿辈夜坐》《与儿子至东村遇父老共语因作小诗》《与儿辈泛舟游西湖一日间晴阴屡易》《与儿辈小集》《喜小儿辈到行在》《睡觉闻儿子读书》《与儿孙小饮》《与儿孙同舟泛湖至西山旁憩酒家遂游任氏茅庵而归》。上述诗题皆泛言示儿孙，具体儿孙对象未明言，共41首。

　　其分别与诸子的诗作甚多，大略情况如下：与长子子虡者24题25首，与次子子龙者3题4首，与三子子修者1首，与四子子坦者9首，与五子子约者未见，与六子子布者5题7首，与七子（幼子）子遹（子聿）者57题66首。分别与诸孙的诗作：与元礼1首，与元用1首，与元敏3首。（按：为免复计，凡诗题与多人相关者，仅计题中第一人。如《寄子虡兼示子遹》，仅计为与子虡者。）上述与七子三孙的诗作共117首。

　　据上统计，仅以诗题而言，陆游“示儿”类诗作共158首。除此之外，虽诗题未标明“示儿”，而诗中咏及儿女子孙者亦颇多，据本人粗略统计尚有140首以上。故总体而言陆游以“示儿”为题的诗作及同类相近作品总数在300首以上。为论述方便，本文将其统称为“示儿”诗。

　　陆游“示儿”诗竟多至300首以上，如果放在《剑南诗稿》中来看，今传85卷本共收诗9144首，“示儿”诗约占3.2％，似乎相对数量并不算很高，但从绝对数量来说，在古今诗人同类作品中，实罕见其匹。

　　陆游“示儿”诗创作、选编及得失略论

　　钱锺书《谈艺录》三七“放翁二痴事二官腔”有云：“放翁诗余所喜诵，而有二痴事：好誉儿，好说梦。儿实庸才，梦太得意，已令人生倦矣。”钱锺书此言似颇尖刻犀利，可能会引起部分崇拜陆游的读者反感，同时也可能会引发披览陆诗全集的读者会心一笑。不管是全部泛读或部分细读这300首以上的“示儿”诗，读者肯定都会产生如钱锺书所说的审美疲劳，也可能会产生这样的疑问：陆游为何写作如此多的同类诗作？又为何全都保留于诗集而不作洗伐删削？

　　我们首先从《剑南诗稿》的版本问题入手考察，尝试回答这些疑问，并对陆游“示儿”诗创作分期略作分析。

　　《剑南诗稿》的版本主要有85卷本与87卷本两种系统：

　　85卷本最早由陆游长子子虡于嘉定十三年（1220）（陆游卒后十三年）编刻于江州。据子虡序跋所言，该集前20卷所收作品起绍兴十二年（1142）至淳熙十四年（1187），即陆游18岁至63岁间作品，乃陆游知严州时经门人郑师尹收集、陆游手定所刊《剑南诗稿》；该集21卷至60卷，所收为淳熙十五年（1188）至嘉泰三年（1203），即陆游64岁至79岁间诗作，乃陆游当时命子虡所编《剑南诗续稿》40卷，亦曾亲加校定；该集61卷至85卷，所收为嘉泰四年（1204）至嘉定二年（1209），即陆游80岁至85岁去世前的诗作。另有陆游严州编集时所删遗诗7卷，子虡别名为《遗稿》，今已散佚不存。

　　87卷本相传为陆游幼子子遹知严州时（宝庆二年至绍定二年，1226~1229）所编刻，前20卷所收与85卷本同，后67卷乃子遹所编。子遹所编序跋不传。陈振孙《直斋书录解题》卷二十载“《剑南诗稿》二十卷、《续稿》六十七卷”，即此本。由于该本早不见传本，其与85卷本之异同已难辨明。亦有学者怀疑现传85卷本，或为子虡本与子遹本的综合本。

　　不论情况如何，子虡、子遹都对陆游淳熙十五年以后诗集的编纂产生了影响。我们从上文对陆游“示儿”诗的统计可以看到，其中与子虡、子遹诗尤多，似亦与他们曾先后编刻乃父诗集有一定的关联。陆游以“示儿”为题的诗作共157首，与子虡者25首，占比为16％，与子遹者66首，占比为42％，二者几占总数的六成。与中间五子者总共20首，占比仅12.7％：与次子子龙者3题4首，占比为2.5％；与三子子修者1首；与四子子坦者9首，占比为5.7％；与五子子约者未见；与六子子布者4题6首，占比为3.8％。而且陆游集中未见单独写给女儿的诗作。这种作品多寡不均的现象，颇不正常，故有学者认为陆游集中未见与五子子约之诗，乃因去世较早的缘故。其实，三子子修卒于绍定元年（1228）六月，乃在陆游去世后近二十年，而陆游集中所存与子修诗仅1首，可谓聊胜于无；五子子约卒于绍熙元年（1190），享年25岁，时陆游66岁奉祠居山阴，若说因子约早逝，陆游来不及为其作诗，这样解释感觉牵强，难以服人。只能说在陆游集编纂过程中，尽量多地保留了写给子虡、子遹的诗作，而对写给其他五子及女儿的诗作有不少删削或漏收。形成这样的结果，当与子虡、子遹曾先后编刻乃父诗集不无关系。

　　同时，也可能由于陆游对长子与幼子的偏爱，当年写给长子、幼子的诗本多于其他子女，造成了诗集所收或多或少、或有或无的差异。以人之常情而言，传统“父亲”往往重视严教长子而亲昵娇宠幼子。陆游或亦不能免俗，故于长子尤寄厚望，以诗为教，谆谆教诲；而幼子于膝前承欢最久，聪明伶俐，得以排解老年寂寞，又或因其母故，怜爱尤胜诸子。

　　其《示子虡》诗云：“好学承家夙所奇，蠹编残简共娱嬉。一婚倘毕吾无累，三釜虽微汝有期。聿弟元知是难弟，德儿稍长岂常儿。要令舟过三山者，弦诵常闻夜艾时。”（《剑南诗稿》卷四十八）此诗作于嘉泰元年（1201）秋，是年陆游77岁致仕居山阴。子虡54岁，“三釜”句，陆游自注云：“子虡明秋当赴句金。”指子虡次年将赴任金坛丞。六子子布28岁，“一婚”句，陆游自注云：“吾今年为一子自蜀归者聘妇，无复婚嫁之责。”此子即子布，在蜀中长大成人，是年春始从蜀地归山阴。聿弟，即子遹（子聿），24岁；德儿，即子虡之子元用，年方18岁。陆游七子，仕宦均由门荫恩典，而非由科举出身，且出仕亦晚，所任多为州县下僚，学问与诗文皆不甚显于时。对于陆游这样一个书香仕宦之家，祖、父及其本人皆以经学、文学享有盛名，而子弟出息不过如此，难怪被讥“儿实庸才”了。但陆游似乎完全不认为儿孙辈平庸，正如此诗所称誉“好学承家夙所奇”“聿弟元知是难弟，德儿稍长岂常儿”，都夸为奇才，对他们充满了希望，即使出仕做点小官，也为他们高兴，还特别叮嘱54岁的长子继续带领兄弟子侄挑灯夜读，不坠家风。从当代教育理念来看，陆游的家教是具有现代性的，大体是以表扬、鼓励为主。

　　陆游的军旅诗颇有英雄之气，但其“示儿”诗多表现出慈父慈母情怀。其《统分稻晚归二首》（《剑南诗稿》卷一），乃乾道三年（1167）作于山阴。陆游因“交结台谏，鼓唱是非，力说张浚用兵”的罪名，由隆兴府通判罢归。诗题所称统，即子虡，时年20岁。诗云：“勤劳解堪忍，馀暇更吟哦。岁恶增吾困，家贫赖汝多。”“薄酒不自酌，夕阳须汝归。橘包霜后美，豆荚雨中肥。路远应加饭，天寒莫减衣。”怜子农事劳作艰辛，夸奖之，犒劳之，嘘寒问暖，怜爱之情溢于言表，一片慈母心肠，全无严父威风。

　　再看陆游写给幼子子遹（子聿）的诗。其《十一月二十二日夜待子聿未归》：“寒炉火半销，坏壁灯欲死。人行篱犬吠，月出林鹊起。吾儿信偶非长路，老子可怜煎百虑。人人父子与我同，立朝勿遣交河戍。”（《剑南诗稿》卷三十六）此诗庆元三年（1197）冬作于山阴，疑似同题二首。陆游时年73岁，子遹（子聿）20岁。前半首书写子遹偶因事入城，夜深未归，诗人灯下枯坐，倚门盼归；后半首书写诗人推己及人的情怀，由子遹偶然逾时未归，老父即心中悬悬，坐卧不宁，联想到如果是儿子们奔赴边塞作战，那天下的父亲又将经受什么样的煎熬，这样诗人一改往日主战的口吻，反而忠告在朝当政者勿轻易发动战争。看来对幼子的怜爱，成了陆游情感世界中最柔软的部分。

　　其《送十五郎适临安》诗云：“求禄亦常事，出门宁自由。苦留虽惜别，细话却生愁。雨急投村市，钟残过寺楼。只应今夕梦，先汝到江头。”（《剑南诗稿》卷六十二）此诗开禧元年（1205）夏作于山阴。十五郎，即子遹。陆游82岁，子遹28岁。是年秋子遹以父致仕恩荫补官，将往临安赴铨试，陆游作此为小儿送行。首联作家常语，安慰儿子亦是安慰自己，表现出亦喜亦悲、进退两难的矛盾心态。颔联，“苦留”终一别，“细话”难解愁，“苦留”“细话”更生出许多不忍离别的痛苦。颈联，画出行旅景况，或兼设想别后景况。尾联，发愿与儿梦魂相随，似欲效倩女离魂，颇堪发噱；但若能体谅老父风烛之年舐犊之爱，为人子者亦当复泪下。

　　元刘埙《隐居通议》卷二十一谓陆游：“晚年高卧笠泽，学士大夫争慕之。会韩侂胄颛政，方修南园，欲得务观为之记，峻擢史职，趣召赴阙。务观耻于附韩，初不欲出，一日有妾抱其子来前曰：‘独不为此小官人地耶？’务观为之动，竟为侂胄作记，由是失节，清议非之。”所载陆游因幼子而失节事，或取自传闻而局部夸张失实。陆游因权臣韩侂胄推重，于嘉泰二年（1202），为朝廷破例起用任史官，次年史成，即以太中大夫充宝谟阁待制致仕。此间与权臣韩侂胄有所交往，常为人诟病。其实，嘉泰元年，幼子子遹已24岁，并非能为妾所抱来的“小官人”。除子遹之外，陆游并没有其他尚在怀抱的“幼子”。子遹生于淳熙五年（1178），是年陆游54岁，春奉召离蜀。其生母或为陆游在蜀所娶妾杨氏，即为传闻中抱子前来求情之妾的原型。

　　陈振孙《直斋书录解题》卷十八有云：“及韩氏用事，游既挂冠久矣，有幼子泽不逮，为侂胄作《南园记》，起为大蓬。”此当为言陆游因幼子而失节的较原始的版本。所谓“幼子泽不逮”，即谓幼子子遹虽已成年，但无恩荫获得一官半职。而上引《送十五郎适临安》诗，似乎正说明后来子遹享受到了以父致仕恩荫补官的恩泽。不过，若将陆游晚年破例重出担任史官，解读为陆游因幼子仕途而不惜牺牲一世清名，不是出于对陆游的误解、猜疑，就是有意对陆游进行的诬蔑、羞辱。陆游晚年重出，与辛弃疾颇为相似，皆因受了韩侂胄北伐的蛊惑，并非为了幼子的一官半职而自毁名节。

　　关于陆游“示儿”诗创作分期，我们可以淳熙十四年（1187）为界，分为前后两个时期。以今本《剑南诗稿》前20卷考之，自19卷《戊申元日》以后即为淳熙十五年（1188）之作，20卷则收淳熙十五、十六两年的部分作品，实与子虡原序跋所称淳熙十四年（1187）以前之作编为20卷有异，可证今所传85卷本已非子虡原本。而以19卷《戊申元日》以前考之，共收与子虡诗3首，与子遹诗5首。当时诸子皆未出仕，五子子约亦健在，但未见收录单独与他们的诗作。而子遹不过10岁，对其偏爱较为明显。不过，在淳熙十四年前的2535首诗作中，陆游的爱子之情尚未泛滥，即便作较宽泛的统计，其中的“示儿”诗大约有35首左右，数量并不算多，而精彩之作不少。

　　从绍熙二年以后陆游每年的诗作多在200首以上，尤其是最后的十年每年的创作数量多在400首以上，尤其是嘉定元年达到599首。陆游大量的“示儿”诗正是创作于这一时期，数量丰富，精粗并存。出现这种情况，可能有多方面的原因：其一，与陆游晚年诗学思想变化有关。他晚年主张“诗到无人爱处工”“并从前求工见好之意亦尽消除”，部分作品“明白如话，然浅中有深，平中有奇，故足令人咀味”，但亦有部分作品乃率尔而作，诗意淡薄。其二，陆游越到晚年愈感精神孤独，其舐犊之情随年寿愈高而愈强烈，故多数“示儿”诗情感真挚，表现的父爱极为浓烈，但又因子孙众多，生活圈子又较狭小、固定，诗题既严重重复，诗意亦因年高而才情减退，容易自我重复，难以自我超越。其三，其晚年创作作品太多，而子虡、子遹编集时，或不忍大加删削，故与子虡、子遹有关作品，保留尤多。

　　陆游《跋詹仲信所藏诗稿》尝云：“予平生作诗至多，有初自以为可，他日取视，义味殊短，亦有初不满意，熟观乃稍有可喜处，要是去古人远尔。”（《渭南文集》卷三十一）可知诗作之得失品鉴之不易，作者自评其作，亦前后颇有变化出入，何况其后人学养、识见、才情远不及乃父，岂敢恣意取裁，能深获作者之心。总体而言，陆游“示儿”诗数量丰富，富有情味，不乏名篇佳句，其艺术表现特色正如钱基博所称：“因事见道，称心而出，振笔以书；而不以饾饤成语，融裁古人为功。”我们不必因其部分作品粗率或存诗句、诗意重复现象，而否定其艺术总体成就。其中蕴涵丰富的“诗教”资源，对当代传承古典诗教，亦具有重要借鉴意义。

　　《光明日报》（ 2022年11月28日 13版）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）